Caspases

Les caspases sont une famille de protéases dont le site actif utilise une cystéine et qui clivent leurs substrats après certains résidus d’aspartate. Elles interviennent notamment dans l’apoptose et dans des réponses inflammatoires. Leur activation est contrôlée : la présence d’une caspase dans une cellule ne signifie donc pas que cette cellule est déjà engagée dans une mort programmée.

Des précurseurs à l’activité enzymatique

Les caspases sont produites sous forme de précurseurs, ou procaspases. Leur organisation comprend des domaines impliqués dans le recrutement aux complexes de signalisation et les régions qui formeront l’enzyme active. Selon la caspase, le rapprochement de plusieurs molécules et le clivage protéolytique jouent des rôles différents dans l’activation et dans la stabilisation de l’activité.

Une caspase ne coupe pas indistinctement toutes les protéines contenant un aspartate. La séquence entourant le site de clivage, l’accessibilité du substrat et sa localisation influencent la réaction. La reconnaissance d’un motif dans une séquence ne démontre donc pas, à elle seule, que la protéine sera clivée dans une cellule vivante.

Initiation et exécution de l’apoptose

Les caspases initiatrices sont recrutées dans des complexes formés en réponse à des signaux cellulaires. Ceux-ci peuvent provenir de récepteurs membranaires ou d’événements associés aux mitochondries. Les initiatrices activent ensuite des caspases effectrices, qui clivent de nombreux constituants de la cellule.

Cette cascade contribue à la condensation de la chromatine, à la fragmentation nucléaire et au démantèlement organisé de structures cellulaires pendant l’apoptose. Les fonctions des différents membres de la famille ne sont toutefois pas interchangeables : identifier une enzyme particulière apporte une information plus précise que mesurer une activité protéolytique générale.

Fonctions au-delà de la mort cellulaire

Certaines caspases participent à la maturation de médiateurs inflammatoires. D’autres fonctions ont été décrites au cours de la différenciation et du développement. La famille ne peut donc pas être réduite à des enzymes qui détruisent la cellule, ni chaque activation interprétée comme un signe identique d’apoptose.

Le classement en caspases initiatrices, effectrices et inflammatoires constitue un repère fonctionnel. Il dépend des enzymes et des organismes étudiés, et ne remplace pas l’analyse de leur séquence, de leur localisation et de leurs partenaires.

Chez les poissons et en recherche sanitaire

Les poissons possèdent des homologues de nombreuses caspases connues chez les autres vertébrés. Les duplications et les pertes de gènes au cours de l’évolution ont cependant produit des répertoires différents selon les lignées. La numérotation ou le rôle attribué à une enzyme de mammifère ne suffit pas à établir la fonction de son homologue chez un poisson.

L’expression peut varier avec le tissu, le stade de développement, une infection ou un stress environnemental. Une mesure d’ARN renseigne sur l’expression du gène ; la quantité de protéine, son clivage et son activité enzymatique apportent des informations complémentaires. Ces résultats se confrontent à l’état des cellules et à d’autres indicateurs de mort cellulaire.

Une augmentation d’activité ne démontre ni la cause initiale d’une lésion ni l’origine d’une mortalité dans un élevage. L’espèce, le tissu prélevé, la méthode de mesure et le moment du prélèvement déterminent la portée biologique du résultat.